یک طرح جدید و موثر در مهندسی کردن یک سلول در حالت جدید

با تمرکز بر روابط علّی در تنظیم ژنوم، یک روش جدید هوش مصنوعی می‌تواند به دانشمندان در شناسایی تکنیک‌های جدید ایمونوتراپی یا درمان‌های ترمیمی کمک کند.

یک استراتژی برای برنامه‌ریزی مجدد سلولی شامل استفاده از مداخلات ژنتیکی هدفمند برای مهندسی کردن یک سلول به حالت جدید است. برای مثال، این روش در ایمونوتراپی نویدبخش است، به عنوان مثال، جایی که محققان می‌توانند سلول‌های T بیمار را دوباره برنامه‌ریزی کنند تا قاتل‌های سرطان قوی‌تری باشند. روزی، این رویکرد همچنین می‌تواند به شناسایی درمان‌های نجات‌دهنده سرطان یا درمان‌های ترمیمی که اندام‌های آسیب‌دیده از بیماری را ترمیم می‌کنند، کمک کند.

اما بدن انسان حدود 20000 ژن دارد و یک اختلال ژنتیکی می‌تواند روی ترکیبی از ژن‌ها یا هر یک از بیش از 1000 فاکتور رونویسی که ژن‌ها را تنظیم می‌کنند باشد. از آنجایی که فضای جستجو گسترده است و آزمایش‌های ژنتیکی پرهزینه هستند، دانشمندان اغلب برای یافتن اغتشاش ایده‌آل برای کاربرد خاص خود در تلاش هستند.

محققان MIT و دانشگاه هاروارد یک رویکرد محاسباتی جدید را توسعه دادند که می تواند به طور موثر آشفتگی های ژنتیکی بهینه را بر اساس تعداد بسیار کمتری از آزمایش ها نسبت به روش های سنتی شناسایی کند.

تکنیک الگوریتمی آنها از رابطه علت و معلولی بین عوامل در یک سیستم پیچیده، مانند تنظیم ژنوم، برای اولویت‌بندی بهترین مداخله در هر دور آزمایش‌های متوالی استفاده می‌کند.

محققان یک تجزیه و تحلیل نظری دقیق انجام دادند تا مشخص کنند که تکنیک آنها در واقع مداخلات بهینه را شناسایی می کند. با وجود آن چارچوب نظری، آنها الگوریتم‌ها را بر داده‌های بیولوژیکی واقعی که برای تقلید از آزمایش برنامه‌ریزی مجدد سلولی طراحی شده‌اند، اعمال کردند. الگوریتم آنها کارآمدترین و موثرترین بود.

اغلب اوقات، آزمایش‌های مقیاس بزرگ به صورت تجربی طراحی می‌شوند. کارولین اوهلر، نویسنده ارشد این مقاله، استاد دپارتمان مهندسی برق و علوم کامپیوتر (EECS) که یکی از مدیران نیز می‌باشد، می‌گوید: یک چارچوب دقیق علّی برای آزمایش‌های متوالی ممکن است امکان شناسایی مداخلات بهینه با کارآزمایی‌های کمتر را فراهم کند و در نتیجه هزینه‌های آزمایشی را کاهش دهد. از مرکز اریک و وندی اشمیت در موسسه براد MIT و هاروارد، و محققی در آزمایشگاه MIT برای سیستم های اطلاعات و تصمیم گیری (LIDS) و موسسه داده ها، سیستم ها و جامعه (IDSS).

به Uhler در مقاله، که امروز در Nature Machine Intelligence ظاهر می‌شود، نویسنده اصلی Jiaqi Zhang، دانشجوی کارشناسی ارشد و عضو مرکز اریک و وندی اشمیت، می‌پیوندند. نویسنده ارشد Themistoklis P. Sapsis، استاد مهندسی مکانیک و اقیانوس در MIT و عضو IDSS. و دیگران در هاروارد و MIT.

یادگیری فعال

هنگامی که دانشمندان سعی می کنند یک مداخله موثر برای یک سیستم پیچیده طراحی کنند، مانند برنامه ریزی مجدد سلولی، آنها اغلب آزمایش ها را به صورت متوالی انجام می دهند. چنین تنظیماتی برای استفاده از رویکرد یادگیری ماشینی به نام یادگیری فعال مناسب هستند. نمونه‌های داده جمع‌آوری می‌شوند و برای یادگیری مدلی از سیستم استفاده می‌شوند که دانش جمع‌آوری‌شده تاکنون را در بر می‌گیرد. از این مدل، یک تابع اکتساب طراحی می شود – معادله ای که تمام مداخلات بالقوه را ارزیابی می کند و بهترین مورد را برای آزمایش در آزمایش بعدی انتخاب می کند.

این فرآیند تا زمانی که مداخله بهینه شناسایی شود (یا منابع مالی برای آزمایش‌های بعدی تمام شود) تکرار می‌شود.

ساپسیس توضیح می‌دهد: «در حالی که چندین تابع اکتساب عمومی برای طراحی متوالی آزمایش‌ها وجود دارد، اینها برای مشکلاتی با چنین پیچیدگی مؤثر نیستند و منجر به هم‌گرایی بسیار کند می‌شوند».

توابع اکتساب معمولاً همبستگی بین عوامل را در نظر می‌گیرند، مانند اینکه کدام ژن‌ها با هم بیان می‌شوند. اما تمرکز فقط بر همبستگی، روابط تنظیمی یا ساختار علی سیستم را نادیده می گیرد. برای مثال، یک مداخله ژنتیکی تنها می‌تواند بر بیان ژن‌های پایین‌دست تأثیر بگذارد، اما یک رویکرد مبتنی بر همبستگی نمی‌تواند بین ژن‌هایی که بالادست یا پایین‌دست هستند تمایز قائل شود.

ژانگ توضیح می‌دهد: «می‌توانید بخشی از این دانش علی را از داده‌ها یاد بگیرید و از آن برای طراحی مؤثرتر مداخله استفاده کنید.

محققان MIT و هاروارد از این ساختار علّی اساسی برای تکنیک خود استفاده کردند. اول، آنها با دقت یک الگوریتم ساختند تا بتواند مدل‌هایی از سیستم را یاد بگیرد که روابط علی را توضیح می‌دهند.

سپس محققان تابع اکتساب را طراحی کردند تا به طور خودکار مداخلات را با استفاده از اطلاعات مربوط به این روابط علی ارزیابی کند. آنها این عملکرد را ایجاد کردند تا آموزنده ترین مداخلات را در اولویت قرار دهد، به این معنی که به احتمال زیاد به مداخله بهینه در آزمایش های بعدی منجر می شود.

«با در نظر گرفتن مدل‌های علی به جای مدل‌های مبتنی بر همبستگی، می‌توانیم مداخلات خاصی را رد کنیم. اوهلر توضیح می‌دهد، سپس، هر زمان که داده‌های جدیدی دریافت کردید، می‌توانید مدل علی دقیق‌تری را بیاموزید و در نتیجه فضای مداخلات را کوچک‌تر کنید.

این فضای جستجوی کوچکتر، همراه با تمرکز ویژه تابع اکتساب بر آموزنده ترین مداخلات، چیزی است که رویکرد آنها را بسیار کارآمد می کند.

محققان عملکرد اکتساب خود را با استفاده از تکنیکی به نام وزن دهی خروجی که از مطالعه رویدادهای شدید در سیستم های پیچیده الهام گرفته شده بود، بهبود بخشیدند. این روش به دقت بر مداخلاتی تأکید می کند که احتمالاً به مداخله بهینه نزدیکتر هستند.

ساپسیس می‌گوید: «در اصل، ما یک مداخله بهینه را به عنوان یک «رویداد شدید» در فضای همه مداخلات ممکن و غیربهینه می‌بینیم و از برخی ایده‌هایی که برای این مشکلات ایجاد کرده‌ایم استفاده می‌کنیم.

بهره وری افزایش یافته است

آنها الگوریتم های خود را با استفاده از داده های بیولوژیکی واقعی در یک آزمایش شبیه سازی شده برنامه ریزی مجدد سلولی آزمایش کردند. برای این آزمایش، آنها به دنبال یک آشفتگی ژنتیکی بودند که منجر به تغییر مطلوب در میانگین بیان ژن شود. توابع اکتساب آنها به طور مداوم مداخلات بهتری را نسبت به روش های پایه در هر مرحله در آزمایش چند مرحله ای شناسایی می کند.

اگر آزمایش را در هر مرحله قطع کنید، آزمایش ما همچنان کارآمدتر از خطوط پایه خواهد بود. ژانگ می‌گوید: «این بدان معناست که می‌توانید آزمایش‌های کمتری انجام دهید و نتایج مشابه یا بهتری بگیرید.

محققان در حال حاضر با آزمایش‌گران کار می‌کنند تا تکنیک خود را در جهت برنامه‌ریزی مجدد سلولی در آزمایشگاه به کار گیرند.

رویکرد آنها همچنین می‌تواند برای مشکلات خارج از ژنومیک، مانند شناسایی قیمت‌های بهینه برای محصولات مصرفی یا فعال کردن کنترل بازخورد بهینه در کاربردهای مکانیک سیالات، اعمال شود.

در آینده، آنها قصد دارند تکنیک خود را برای بهینه سازی فراتر از آنهایی که به دنبال مطابقت با میانگین دلخواه هستند، تقویت کنند. علاوه بر این، روش آنها فرض می‌کند که دانشمندان قبلاً روابط علی را در سیستم خود درک کرده‌اند، اما کار آینده می‌تواند چگونگی استفاده از هوش مصنوعی برای یادگیری آن اطلاعات را نیز بررسی کند.

این کار تا حدی توسط دفتر تحقیقات نیروی دریایی، آزمایشگاه هوش مصنوعی MIT-IBM Watson، MIT J-Clinic for Machine Learning and Health، مرکز اریک و وندی اشمیت در مؤسسه Broad، جایزه محقق سیمونز، تامین شده است. دفتر تحقیقات علمی نیروی هوایی و کمک هزینه تحصیلی بنیاد ملی علوم.